Area 51 to jedyna gra akcji z perspektywy pierwszej osoby, której fabuła rozgrywa się najpilniej strzeżonym, tajnym obiekcie wojskowym Stanów Zjednoczonych. Armia USA odebrała właśnie sygnał alarmowy z Area 51, gdzie wybuchła epidemia groźnego wirusa. Miejsce, w którym odbywały się skrywane przed światem badania zostało zamknięte przez automatyczną procedurę kwarantanny. Cały personel wojskowy i naukowy został uwięziony w środku. Oddział sił specjalnych dowodzony przez Ethana Cole’a z wydziału ds. substancji niebezpiecznych (HAZMAT - Hazardous Materials) zostaje wysłany w celu zbadania niebezpiecznej sytuacji. Wcielając się w rolę Ethana, gracze będą musieli przedrzeć się przez pięć ogromnych poziomów w odizolowanym od świata obiekcie Area 51. Na miejscu poznają zabójcze, mutujące efekty uboczne wywoływane przez wirus, który opanował umysły zarażonych osób. Odkryją również starożytną kolonię obcych skrywaną we wnętrzach Area 51. Korzystając z wielu dostępnych w grze broni (zaprojektowanych zarówno przez ludzi, jak i obcych), gracze poznają szokującą prawdę o rozbitym w Roswell statku obcych oraz pozorowanym lądowaniu na księżycu. Głównym celem gry jest rozwiązanie tajemnic skrywanych w Area 51, zanim wirus wydostanie się poza wnętrza obiektu i rozprzestrzeni się po całym świecie.